兒科主治醫(yī)師診療規(guī)范2019年版（兒童噬血細(xì)胞綜合征）

一、概述

噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)，又稱(chēng)噬血細(xì)胞綜合征，是一組由于細(xì)胞因子風(fēng)暴引起的淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞增生和活 化，伴隨吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象的一類(lèi)綜合征。依據(jù)病因又分為原 發(fā)性HLH(primary HLH, pHLH)和繼發(fā)性HLH(secondary HLH, sHLH)兩種類(lèi)型。pHLH為常染色體或X連鎖隱性遺傳，伴有相關(guān)基因異常;sHLH可繼發(fā)于各種病毒(如EBV)、細(xì)菌、寄 生蟲(chóng)所引起的感染、風(fēng)濕免疫性疾病、代謝性疾病及腫瘤等。

二、適用范圍

滿(mǎn)足2004年國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)的HLH患兒。

三、診斷

(一)臨床表現(xiàn)

1.發(fā)熱：最常見(jiàn)，間斷或持續(xù)發(fā)熱，體溫常>38.5℃，熱型不定，可呈波動(dòng)性或遷延性，也可自行消退。

2.肝、脾、淋巴結(jié)腫大：往往顯著并呈進(jìn)行性發(fā)展，脾 腫大更有臨床意義，部分患者伴有黃疸。

3.皮疹：多樣，可為全身斑丘疹、紅斑、水腫、麻疹樣皮疹、脂膜炎等。

4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累：多見(jiàn)于pHLH、EBV-HLH等，有報(bào)道 73%家族性HLH(Familial HLH, FHL)在確診時(shí)有CNS受累，臨床主要表現(xiàn)為抽搐、易激惹、嗜睡、昏迷、活動(dòng)障礙、顱 神經(jīng)損傷及智力障礙等。

5.貧血、出血：出血包括皮膚黏膜、穿刺部位以及消化道、肺、中樞等內(nèi)臟出血。貧血?jiǎng)t由出血以及細(xì)胞因子抑制骨髓造血所致。

6.呼吸系統(tǒng)：可表現(xiàn)為咳嗽、氣促、呼吸困難，聽(tīng)診可 聞及濕啰音，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)漿膜腔積液。

(二)實(shí)驗(yàn)室檢查

1.血常規(guī)：可有一系至三系減低，以血小板減少和貧血 最多見(jiàn)。

2.骨髓象：早期噬血細(xì)胞并不常見(jiàn)，與臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重 程度不相平行，僅表現(xiàn)為反應(yīng)性組織細(xì)胞增生，無(wú)惡性細(xì)胞 浸潤(rùn)，晚期噬血現(xiàn)象陽(yáng)性率高。骨髓內(nèi)未發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞不能 排除HLH，應(yīng)密切結(jié)合臨床。

3.肝功能：可表現(xiàn)有低白蛋白血癥，血清轉(zhuǎn)氨酶不同程 度升高或膽紅素升高，與肝臟受累程度一致。

4.凝血功能：在疾病活動(dòng)期，常有凝血功能異常，低纖維蛋白原血癥，活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)延長(zhǎng)，凝血酶原時(shí)間(PT)延長(zhǎng)。

5.脂類(lèi)代謝：病程早期即可出現(xiàn)高甘油三酯血癥，此外可有低密度脂蛋白增高和高密度脂蛋白減低。

6.細(xì)胞因子濃度：動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)細(xì)胞因子水平可以判斷疾病嚴(yán)重程度及活動(dòng)情況?？扇苄訡D25(sCD25)即可溶性IL-2受體α鏈明顯升高是診斷HLH的重要標(biāo)準(zhǔn)之一，考慮到各實(shí)驗(yàn)室間的誤差也可將sCD25>均數(shù)±2SD視為有診斷意義。其他細(xì)胞因子如IFN-γ、IL-10或IL-6等也可明顯升高。

7.鐵蛋白：多數(shù)患者鐵蛋白明顯升高，該項(xiàng)檢查與疾病 的轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，可作為檢測(cè)臨床療效的指標(biāo)。

8.細(xì)胞毒功能學(xué)檢查：包括 NK 細(xì)胞功能、CD107a、穿孔素、顆粒酶、Munc13-4 等，持續(xù)性 NK 細(xì)胞功能明顯下降，和(或)流式細(xì)胞學(xué)檢查 NK/CTL 細(xì)胞表面上述蛋白表達(dá)水 平下降，應(yīng)注意 FHLH 的可能性。

9.腹部B超：可明確肝、脾、腹腔淋巴結(jié)腫大情況，同時(shí)探查有無(wú)臟器實(shí)質(zhì)異常及各種占位性病變，在助診HLH的基礎(chǔ)上進(jìn)一步完善病因診斷。

10.胸部CT：肺部受累的患兒可表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎，重者 也可有斑片狀或大片影等肺實(shí)質(zhì)受累改變及胸腔積液等表現(xiàn)。

11.頭部MRI：中樞神經(jīng)系統(tǒng)各個(gè)部位均可受累，早期多表現(xiàn)為腦溝回增深、增寬等軟腦膜受累征象，主要為淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)所致，此外還可見(jiàn)腦室擴(kuò)張等各種腦萎縮樣改變;也可有腦白質(zhì)脫髓鞘及壞死等表現(xiàn)。

12.腦脊液(CSF)檢查：如病人病情允許，HLH患兒均應(yīng)進(jìn)行腦脊液檢查，如合并中樞受累，CSF中細(xì)胞數(shù)或蛋白升高，細(xì)胞以淋巴細(xì)胞升高為主，可有單核細(xì)胞，少部分患兒可見(jiàn)噬血細(xì)胞。腦脊液異常改變是HLH預(yù)后不良的重要因素。

13.病原學(xué)檢查：用于鑒別感染因素導(dǎo)致的HLH，包括EBV、CMV、HSV、HHV-6、HHV-8、腺病毒和微小病毒B19等抗體DNA的檢測(cè)，以及支原體、結(jié)核、布氏桿菌、黑熱病等相關(guān) 檢測(cè)

14.HLH相關(guān)性基因檢查：已發(fā)現(xiàn)約20余種基因缺陷與原發(fā)性HLH的發(fā)病密切相關(guān)，可通過(guò)基因測(cè)序的方法予以精確測(cè)定，具體基因包括PRF1, UNCl3D, STX11, STXBP2, RAB27A, LYST, SH2D1A, BIRC4, ITK, AP3B1, MAGT1, CD27等?；驒z查發(fā)現(xiàn)有突變，應(yīng)該結(jié)合NK活性、CD107a表達(dá)等功能試驗(yàn)結(jié)合綜合判斷。

15.其他：多數(shù)患者LDH明顯增高，此外腎臟受累可有血尿、蛋白尿，重者可有氮質(zhì)血癥;腦實(shí)質(zhì)受累時(shí)腦電圖檢測(cè)可有異常改變。

(三)兒童HLH的診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前仍參照國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)2004 年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

(四)鑒別診斷

HLH的診斷并不困難，由于治療方法不同，鑒別引起HLH的原因非常重要，pHLH主要通過(guò)基因?qū)W檢測(cè)與sHLH相區(qū)別。sHLH主要包括感染相關(guān)HLH、風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)HLH以及腫瘤相關(guān)HLH。

1.感染相關(guān) HLH：以病毒感染最常見(jiàn)，主要見(jiàn)于皰疹病毒中的 EBV 感染，其他病毒如 CMV、其它皰疹病毒、流感病毒等，其他病原，如結(jié)核桿菌、布氏桿菌、支原體、杜氏利什曼原蟲(chóng)等均可導(dǎo)致 HLH 發(fā)生。感染相關(guān) HLH 主要靠病原學(xué)診斷以鑒別。

2.繼發(fā)于風(fēng)濕免疫性疾病的 HLH：又稱(chēng)巨噬細(xì)胞活化綜合征(macrophage activation syndrome, MAS)。最常見(jiàn)于全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，也常見(jiàn)于其他風(fēng)濕免疫性疾病，該類(lèi)疾病與其他 HLH 的主要區(qū)別是有風(fēng)濕免疫性疾病的相關(guān)表現(xiàn)，如發(fā)熱伴皮疹、關(guān)節(jié)炎、自身抗體滴度升高等。

3.腫瘤相關(guān) HLH：多繼發(fā)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，在兒童常見(jiàn)繼發(fā)于淋巴瘤(尤其是間變性大細(xì)胞淋巴瘤或 NK/T 細(xì) 胞淋巴瘤)、白血病(多見(jiàn)于 T 細(xì)胞型)。朗格罕細(xì)胞組織細(xì) 胞增生癥患兒也可并發(fā) HLH。病理診斷是鑒別的關(guān)鍵。

四、治療

(一)早期治療

HLH 病情兇險(xiǎn)，進(jìn)展迅速。不及時(shí)治療其生存時(shí)間很少超過(guò) 2 個(gè)月，所以早期、恰當(dāng)和有效的治療非常重要。疑診HLH，需盡快(24～48 小時(shí)內(nèi))完成所有 HLH 確診檢查及相關(guān)病因?qū)W檢查，一旦符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)立即開(kāi)始治療。

(二)分層治療 HLH是一類(lèi)綜合征，可由多種原因引起，治療應(yīng)相對(duì)個(gè)體化，并非所有患者均嚴(yán)格按照HLH-1994方案完成全部療程，對(duì)一些較輕的HLH患者(包括pHLH)單用激素可能控制病情。治療過(guò)程中應(yīng)密切觀察病情變化，有條件的單位，可以監(jiān)測(cè)細(xì)胞因子譜，隨時(shí)評(píng)估，根據(jù)臨床表現(xiàn)、細(xì)胞因子譜變化情況等評(píng)估結(jié)果及時(shí)調(diào)整治療方案。對(duì)于難治復(fù)發(fā)病人在治療過(guò)程中仍需不斷查找原發(fā)病。

1.原發(fā)病的治療：根據(jù)引起HLH的不同原發(fā)病給予相應(yīng)治療。

2.化療：目前以國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)的HLH-1994方案為基礎(chǔ)，主要包括足葉乙甙、糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素。

(1)誘導(dǎo)治療(8周)

甲潑尼龍(MP)：靜脈滴注，10 mg/(kg· d)×3 d， 5 mg/(kg· d)×3 d， 2 mg/(kg· d)×8 d，1 mg/(kg· d) ×2周，0.5 mg/(kg· d)×2周，0.25 mg/(kg· d)×1周，繼于1周內(nèi)減停，療程共8周。VP-16：靜脈滴注，100 mg/(m²·次)，2次/周×1周，1 次/周×7周。CSA：口服，5 mg/(kg· d)，分2次，每12小時(shí)1次，自 化療第15天起。血藥濃度(谷濃度)不超過(guò)200 μg/L。鞘注：化療前(患兒出凝血功能允許的情況下)和化療2周時(shí)(化療前CSF異常)行腰穿，如2周后中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重或CSF異常無(wú)改善(包括細(xì)胞數(shù)和蛋白療，每周1次，共4周。 注：誘導(dǎo)治療過(guò)程中需每1～2周評(píng)估病情及HLH診斷相關(guān)指標(biāo)。

(2)維持治療(9～40周)

除外pHLH和MAS，第8周評(píng) 估CR者不需要繼續(xù)維持治療，維持治療的目的是為了需要移植的病人等待造血干細(xì)胞移植，診斷MAS的病人可按照相應(yīng) 的疾病進(jìn)行維持治療。Dex：口服，10 mg/(m²·d)×3 d每2，周1次，第9周起。VP-16：靜脈滴注，100 mg/(m²·次)，每2周1次，第10 周起。 CSA：繼續(xù)口服，血藥濃度(谷濃度)不超過(guò)200 μg/L。注：維持治療中需要每4周評(píng)估HLH診斷相關(guān)指標(biāo)，對(duì)于繼發(fā)HLH(除外MAS)，病情完全緩解可停止HLH相關(guān)化療。但如停藥后出現(xiàn)HLH復(fù)發(fā)，則應(yīng)及時(shí)控制病情后盡早開(kāi)展造血干細(xì)胞移植治療。

3.支持治療：及時(shí)處理出血、感染和多臟器功能衰竭等 并發(fā)癥是降低死亡率的重要因素。 4.造血干細(xì)胞移植：對(duì)于pHLH、反復(fù)復(fù)發(fā)或者經(jīng)一線和二線治療效果不佳的難治性HLH患兒應(yīng)盡早接受造血干細(xì)胞移植。

五、疾病狀態(tài)的定義

(一)臨床反應(yīng)(Clinical response)

滿(mǎn)足以下5個(gè)條件，用于誘導(dǎo)治療期，判斷是否按該方案繼續(xù)進(jìn)行化療。1.無(wú)發(fā)熱;2.脾臟縮小;3.血小板>100×10⁹/L;4.纖維蛋白原正常;5.鐵蛋白下降>25%。

(二)疾病無(wú)活動(dòng)或完全緩解(Non-active disease or resolution)

用于判斷8周誘導(dǎo)治療后是否需要維持治療。1.無(wú)發(fā)熱;2.無(wú)脾腫大(部分病人可單獨(dú)存在中度脾腫大);3.沒(méi)有血細(xì)胞減低(血紅蛋白>90 g/L，血小板>100 ×10⁹/L，中性粒細(xì)胞>1×10⁹/L);4.甘油三酯正常;5.鐵蛋白<500μg/L;6.腦脊液正常(對(duì)于病初腦脊液不正常的患兒);7.可溶性CD25正常。

(三)疾病活動(dòng)(Active disease)

治療后未達(dá)到上述疾病無(wú)活動(dòng)條件的病人。

(四)疾病再激活(Reactivation of disease)

已達(dá)到完全緩解，又出現(xiàn)以下8條中的3條及以上的病人。1.發(fā)熱;2.脾腫大; 3.血小板<100×10⁹/L;4.甘油三酯>3 mmol/L;5.纖維蛋白原<1.5 g/L;6.骨髓發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象;7.鐵蛋白>500μg/L;8.可溶性CD25>2400 U/L。注：如果出現(xiàn)新的CNS癥狀(除外其他疾病)便可診斷再激活。

六、隨訪

(一)停藥后1年內(nèi)每 3 個(gè)月左右行1次血常規(guī)、生化、凝血、sCD25、鐵蛋白、EBV 檢測(cè)(對(duì)于 EBV-HLH)、細(xì)胞毒功能(病初異常者復(fù)查)、頸部和腹部B超檢查，有中樞受累患兒每 6 個(gè)月復(fù)查頭顱 MRI。

(二)停藥 1 年以后每年行1次血常規(guī)、生化檢查和EBV檢測(cè)(對(duì)于EBV-HLH)，并行常規(guī)兒童體格檢查。出現(xiàn)復(fù)發(fā)癥狀隨時(shí)復(fù)診。

七、轉(zhuǎn)診條件

(一)從上級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)診到下級(jí)或基層醫(yī)院

1.HLH診斷明確，HLH原發(fā)病明確;

2.HLH病情相對(duì)穩(wěn)定，臨床沒(méi)有活動(dòng)性出血及臟器功能衰竭表現(xiàn);

3.治療方案確定且后續(xù)治療可以在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院完成。

(二)從基層醫(yī)院轉(zhuǎn)診到上級(jí)醫(yī)院

1.擬診HLH但無(wú)法明確診斷或病因不明;

2.新診斷HLH，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無(wú)治療條件;

3.難治HLH病人，一線方案治療無(wú)法控制病情;

4.難治復(fù)發(fā)或原發(fā)HLH病人當(dāng)?shù)責(zé)o造血干細(xì)胞移植條件